Stor ängssyra anträffas på vägkanter och i vägslänter samt på annan torr och grusig mark: banvallar, stationsområden, hamnar, industriplaner och utfyllnadsmark. Den är konkurrenskraftig och kan bilda stora bestånd på torr, sandig mark vid kusten. Till största delen har arten spritts från hamnar, järnvägsstationer och samhällen och huvudsakligen längs järnvägarna och de större vägarna. Spridningen har accelererat under senare hälften av 1900-talet; exempelvis var arten okänd i norra och mellersta Kalmar län innan inventeringen började 1978, och den mer eller mindre sammanhängande förekomsten längs E4 i Jönköpings län upptäcktes först 2003 (MgE AsB).
Som spontan är arten kustbunden och sydlig i Sverige; dess sammanhängande utbredning sträcker sig från västkusten över Blekinges kusttrakter till Öland. Att den är vittspridd i sydöstligaste Småland upptäcktes inte förrän i början av 1920-talet, men enstaka belägg från 1880-talet antyder att arten ändå kan vara gammal i detta område. – I inlandet är arten sedan gammalt etablerad och riklig i Jönköping, där den huvudsakligen förekommer inom tätorten.
Funnen i 158 rutor; tidigare uppgifter från 42 rutor. Vanlig i kustområdet norrut till Oskarshamn Oskarshamn, ganska sällsynt i mellersta Kalmar län och närmast sydost om Vättern, i resten av landskapet sällsynt. – Kulturföljeslagare; troligen gammal i södra Kalmar län, i övrigt en sentida inkomling.