Stor fetknopp är ursprunglig i större delen av Europa och inkommen till Nordamerika. Den förekommer ofta i odling och kan då rymma ut i det fria. Stor fetknopp föredrar något mindre extrema miljöer än vit Sedum album och gul fetknopp S. acre. Den är vanligast på lite djupare jordar i alvartorrängar, inte sällan intill buskar, men kan även växa i magrare vittringsgrus. I Sjöstrand (1850) uppges den växa på torvtak, en idag försvunnen miljö.

Stor fetknopp är vanlig på Stora Alvaret och längs västra stenkusten. Liksom i Sterner (1938) är fynden ännu idag få på östra Öland, från Böda sn och söderut till N. Möckleby. Jämfört med Sterner (1938) ses en viss minskning i statistiska analyser (Frescalo); vår bedömning är att arten är ungefär oförändrad.

På Öland är stor fetknopp relativt enhetlig. Den variation i storlek och bladfärg som man lätt lägger märke till avspeglar förhållanden på växtplatsen. Bladen är grågröna, i torka rödaktiga, med ett mer eller mindre tydligt vaxskikt och de former med rent gröna blad som finns i västra Sverige verkar saknas.

Gammal, bofast.