Knölsyskan är kulturgynnad men troligen fullt ursprunglig. Arten angavs förekomma flerstädes i Gävletrakten vid 1800-talets mitt. Ett trettiotal namngivna äldre lokaler är kända.
Knölsyskan har naturliga förekomster vid sjöar och vattendrag. Den växer då ofta i rika högörtängar längs översvämmande vattendrag på mark som tidigare utgjort högavkastande slåtterängar. Arten kan också växa blött innanför täta vassar vid näringsrika sjöstränder.
På odlad mark är åkerogräs som pilört och åkerspärgel vanliga följeslagare. På stränder är de vanligaste följeväxterna revsmörblomma, älggräs, strandlysing, grenrör och fackelblomster. Knölsyskan blommar på högsommaren samtidigt som mjölkört och liten blåklocka.