Den stora fetknoppen har sedan gammalt odlats som trädgårdsväxt. Den har ofta planterats ut och förvil­dats, särskilt kring äldre bebyggelse. Vanliga växt ­platser är berghällar, murar och vägskärningar samt olika slag av torr gräsmark. Arten är säkert delvis fröspridd och förekommer ibland helt naturaliserad på kalkhällar som vid Hjulbonäs kalkbrott i Björkvik 1978-97 (HRY).

Europa. I Sverige inhemsk på Öland och Gotland, och i södra Götaland, för övrigt antagligen endast förvildad.