Stor vattenmåra är en våtmarksväxt, som regelbundet finns på stränder och i sumpskog med växlande vattenstånd. Den klänger fast i annan vegetation och kan bli högrest i torrare lägen, medan den vid högt vattenstånd kan ses flyta ut på vattnet. Den är känslig för uttorkning men skuggtålig och föga näringskrävande. Den är vanlig längs alla större vattendrag men finns även vid sjöar och bildar där en bård under eller strax utanför buskskiktet. Mest ymnig är den på långgrunda, sumpiga stränder och finns även på strandnära, tidvis vattenfyllda svackor. Den kan växa skuggigt i anslutning till videvegetation eller på tuviga strandängar samt djupt nere i sviktande vasstränder vid kusten. Dessutom finns stor vattenmåra i strandnära gråalsumpskog, växelblöta lövkärr och i öster även i klibbalkärr.
I granskog kan den ibland dyka upp i tidvis vattenfyllda svackor, grubbor. Den kan etablera sig i fuktiga traktorspår och ses i höljor kring skogsbäckar. Ute på myrarna saknas den, men den finns i laggar och i breda kärriga bäck- och källflöden. Växten är mindre gynnad av mänsklig påverkan än sumpmåra G. uliginosum och är i kulturlandskapet inskränkt till mer eller mindre vattenfyllda diken och bottenlösa kulturkärr med kråkklöver Comarum palustre, ibland tillsammans med dvärgmåra G. trifidum.