Stor fetknopp förekommer i södra Sverige med nordgräns för den naturliga utbredningen i sydligaste Uppland (Runmarö). Spontana förekomster finns även på Åland. Dessutom odlas den och kan bli kvarstående eller förvildad, i Uppland sällsynt. 65 kartblad, 75 kvadranter.
Almq. Som ursprunglig ytterst sällsynt. Eljest utplanterad eller förvildad.
Stor fetknopp har påträffats på torrbackar, hällar, klippbranter, vägslänter och ödetomter.